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新冠研究 | 法匹拉韦抑制新冠病毒复制的机制
发布时间：2021-03-04 14:00 点击次数：
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）在全球范围内对人们的生产生活产生了非常重大的影响，造成了巨大的人员伤亡和经济损失。目前认为新型冠状病毒的感染是从动物开始传播，已形成全球大流行。据WHO发布的实时数据，目前（截止2021年1月22日）全球累计新冠肺炎确诊病例超过9500万例，死亡人数超过200万。研发抗体以及寻找有效的抗病毒药物迫在眉睫。
近期的临床数据表明：法匹拉韦能有效改善病人的临床症状，具有治愈率高，副作用小等优点。然而，法匹拉韦的抗病毒机制尚不明确。从分子水平上阐明它的作用机制有利于寻找、改造和开发更有效的抗新冠病毒的药物。
▲Figure 1. Graphical abstract of Structural Basis of SARS-CoV-2 Polymerase Inhibition by Favipiravir.
SARS-CoV-2是一组具有广泛宿主范围的正义RNA病毒。目前，已鉴定出七种感染人类的冠状病毒；其中SARS-CoV-2与2002-2003年出现的SARS-CoV在基因组序列上的相似性最高（79.5%）。虽然现在已有几种疫苗在全球范围内开始接种，但是每天的新增病例依然是一个庞大的数字（超过70万例）。因此抗新冠病毒药物的开发工作迫在眉睫。“老药新用”是一种快速高效的筛选策略，截止目前已经有多种药物开展了临床实验，其中瑞德西韦和法匹拉韦最受人关注。现有的初步临床数据表明，相比于瑞德西韦，法匹拉韦的治疗效果更好，副作用更小，是更有潜力的治疗药物。
▲Figure 2. Incorporation of Favipiravir and Remdesivir into RNA products.
瑞德西韦和法匹拉韦都是核苷类似物。经患者服用后，在体内转化成三磷酸活性形式。瑞德西韦能模拟A与U配对掺入到子代RNA中（Figure 2.），在子代RNA延伸时，核糖环上的氰基与聚合酶的氨基酸残基形成空间位阻，引起产物的异常终止。
▲Figure 3. Incorporation of Favipiravir into RNA products by SARS-CoV-2 polymerase In vitro Inhibition of Remdesivir and Favipiravir Against SARS-CoV-2 Polymerase.
与瑞德西韦不同，法匹拉韦能模拟A和G两种碱基掺入到子代核苷酸中（Figure 2.），但是它不会造成产物的提前终止（Figure 3.），而是通过引起病毒基因组的突变来抑制其增殖。
▲Figure 4. Recognition of Favipiravir and Comparison with Other NTP Substrates.
此外，研究人员通过冷冻电镜技术解析了法匹拉韦与新冠聚合酶复合物的高分辨率结构。通过结构发现，法匹拉韦还处于三磷酸形式，没有与前一位核苷酸残基形成磷酸二酯键，说明聚合酶此时处于之前从未报道过的催化前构象。同时，研究人员也发现，聚合酶识别法匹拉韦的氨基酸残基在不同病毒中都相对保守。这一结构不仅帮助研究人员进一步了解新冠病毒聚合酶的复制周期，同时也为开发广谱性抗病毒药物提供了结构基础。该研究由中国科学院微生物所施一团队于2021年1月18日以题为“Structual basis of SARS-CoV-2 polymerase inhibition by Favipiravir”在线发表于由Cell Press与青年科学家共同创办的学术期刊The Innovation上。The Innovation旨在向科学界展示鼓舞人心的跨学科发现，鼓励研究人员专注于科学的本质和自由探索的初心，领域覆盖全部自然科学。
该研究提升了人们对新冠病毒聚合酶复制周期的了解；首次阐明了法匹拉韦与聚合酶相互作用的方式。不仅为新型的广谱抗病毒药物开发提供了结构基础，也为更有效地抗击新冠病毒疫情做出了理论指导。其中，SARS-CoV-2的多聚酶复合物的活性检测（成像）皆由Vilber Fusion多功能成像系统来完成（Figure 2 and Figure 3.）。我们非常荣幸，Vilber成像系统能为科研工作者在抗击新冠病毒的研究中起到一定的作用。
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